Teilprojekte

Im Teilprojekt 1 werden, basierend auf nationalen und europäischen regulatorischen Anforderungen und Voraussetzungen für die Anwendung der Gentherapie im Menschen, Einreichungs-Dokumente für die Ethikkommission und das Paul Ehrlich Institut koordiniert und zusammengestellt.
Zudem dient das Teilprojekt auch dem Monitoring der klinischen Studien an Patienten mit CNGA3- und PDE6A-assoziierten Retina-Dystrophien, entsprechend den Richtlinien der Guten Klinischen Praxis (GCP).
Das STZ eyetrial wird dabei als CRO für beide Phase I/II Studien in CNGA3 und PDE6A Patienten handeln. Zu seinen Aufgaben gehören, neben Entwicklung von prüfungsbezogenen Dokumenten (Patienten-Informationen und Einverständniserklärungs-Formulare, Handbücher, Erfassungsbögen, Prüfarzt-Ordner, Studienprotokolle), auch die Koordination der Patientenvisiten (inklusive Transport und Unterkunft) und Studienabläufe sowie Bereitstellung, Training und Supervision des Studien-personals. STZ eyetrial ist ein zertifiziertes Mitglied des EVICR.net, einem Netzwerk von Exzellenz-Studienzentren in der Augenheilkunde, initiiert durch das European Vision Institute (EVI).
Ein bereits eingeführtes SOP System (Standardanweisungen) zu allen Themen, Dokumenten und Arbeitsprozessen, die mit klinischen Studien in der Ophthalmologie zusammenhängen, ist vorhanden und wird in den beiden geplanten klinischen Studien angewendet.
Teilprojekt 1 ist verantwortlich für die Koordination, Logistik, Administration und das präklinische Studien-Monitoring, was auch die Teilnahme an den nicht menschlichen Primaten Studien (NHP) vor Ort in Covance beinhaltet.

Teilprojekt 2 kombiniert die langjährige präklinische Tübinger Expertise innerhalb des Konsortiums. Die Aufgaben umfassen wesentliche Schritte in der Entwicklung und Translation des therapeutischen Ansatzes. In diesem Teilprojekt wurde erfolgreich ein Model für die humane PDE6a‐assoziierte Retinitis Pigmentosa generiert, die Pde6a Maus. Außerdem wurden Zucht‐Kolonien für zwei weitere Pde6a‐Varianten und ein weiteres compound‐heterozygotes Mausmodell generiert. Das nächste Ziel ist es, anhand dieser compound‐heterozygoten Tiere, die Etablierung einer AAV‐vermittelten Genersatztherapie voranzutreiben und die therapeutischen Effekte in vivo und ex vivo zu untersuchen. Um eine erfolgreiche Umsetzung für Patienten zu gewährleisten, werden außerdem klinisch relevante morphologische und funktionelle Biomarker für Stäbchen und Zapfen ausgewählt und bewertet. In Vorbereitung auf die geplanten klinischen Studien bearbeitet Teilprojekt 2 auch die in vivo Testung und Verifizierung der humanisierten AAV‐Vektoren in ihren unterschiedlichen Produktionsstadien und Reinheitsgraden.

Retinitis pigmentosa (RP) ist die Bezeichnung für eine klinisch und genetisch verschiedenartige Gruppe von Netzhauterkrankungen, die zu einem fortschreitenden Sehverlust führt. Über 50 verschiedene Gene sind bereits bekannt, in denen Veränderungen schließlich in gleiche oder ähnliche Krankheits-Endstrecken münden. Weltweit leiden etwa drei Millionen Menschen – in Deutschland etwa 30.000 bis 40.000 – an einer der verschiedenen Formen der RP. Auch die Achromatopsie ist eine erblich bedingte und bislang unheilbare Augenkrankheit. Die Betroffenen nehmen Farben nicht wahr (vollständige Farbenblindheit) und können nur Graustufen unterscheiden, haben eine geringe Sehschärfe und leiden unter erhöhter Blendempfindlichkeit sowie Augenzittern (Nystagmus), weil ihre Zapfen-Photorezeptoren von Geburt an funktionslos sind. Achromatopsie ist eine seltene Augenerkrankung mit einer Häufigkeit von 1 zu 30.000.
Unser Teilprojekt hat zum Ziel, Patienten mit Retinitis pigmentosa verursacht durch Mutationen im PDE6A-Gen, sowie Patienten mit Achromatopsie verursacht durch Mutationen im CNGA3-Gen zu identifizieren und genau zu charakterisieren, um das Verständnis über die pathologischen Krankheitsmechanismen zu erweitern. Hierbei ermöglicht die augenärztliche Funktionsdiagnostik eine genaue Beurteilung der Netzhaut. Mit den neuesten Techniken ist eine detaillierte morphologische und funktionelle Untersuchung möglich.
Zusätzlich bietet der Nachweis der spezifischen Genmutationen, die für die Erkrankung verantwortlich sind, eine sichere Grundlage für die Patientenberatung. Außerdem werden mit der Kenntnis und Korrelation der genetischen Ursache und den dadurch hervorgerufenen morphologischen und funktionellen Veränderungen wichtige Voraussetzungen für die Entwicklung therapeutischer Maßnahmen geschaffen werden.
Die Rekrutierung und klinische Charakterisierung der CNGA3-Achromatopsie, sowie der PDE6A-RP Patienten, hat bereits begonnen und wird am Department für Augenheilkunde in Tübingen durchgeführt. Es können ausschließlich volljährige Patienten in die Studie eingeschlossen werden.
Da Mutationen im PDE6A-Gen sehr selten sind, rekrutieren wir fortlaufend Patienten mit autosomal rezessiver, aber auch sporadischer RP. In diesen neu rekrutierten Fällen wird das Erbgut (DNA) aus Vollblutproben isoliert und das PDE6A-Gen mittels einer genetischen Untersuchung analysiert. RP Patienten, welche Mutationen im PDE6A-Gen tragen, können anschließend in die Studie eingeschlossen werden.

Unser Konsortium beschäftigt sich mit der Entwicklung innovativer Gentherapie-Ansätze zur Behandlung zweier autosomal rezessiv vererbter Netzhauterkrankungen. Bei der ersten Erkrankung handelt es sich um die Achromatopsie (ACHM), die durch Mutationen in dem Gen CNGA3 verursacht wird. Mutationen in diesem Gen führen zum Funktionsverlust der Photorezeptoren vom Zapfen-Typ, welche wir für das Tages- und Farbsehen benötigen. Bei der zweiten Erkrankung handelt es sich um die Retinitis Pigmentosa (RP), die durch PDE6A Genmutationen verursacht wird. Der Verlust der PDE6A Funktion betrifft primär Photorezeptoren vom Stäbchen-Typ, welche wir für das Sehen bei Dämmerlicht verwenden. Mit fortschreitender Krankheit degenerieren bei der RP auch die Zapfen, wodurch es zur Einschränkung des Tagessehens kommt. Sowohl bei der ACHM als auch der RP führt der primäre Funktionsverlust der Photorezeptoren zur irreversiblen Schädigung und zum unwiderruflichen Verlust dieser Zellen. In den von uns entwickelten Therapieansätzen verwenden wir rekombinante Adeno-assoziierte Virus (AAV) Vektoren als Gen-Fähren, um eine „gesunde“ Kopie der mutierten Gene in die betroffenen Photorezeptoren einzubringen. In präklinischen Machbarkeitsstudien konnten wir mit derartigen Ansätzen bereits erfolgreich die Funktion von CNGA3 und PDE6A im Mausmodell wiederherstellen.
Teilprojekt 4 ist verantwortlich für die Entwicklung, die Produktion und die präklinische Testung der therapeutischen AAVs zur zellspezifischen Expression der humanen CNGA3 und PDE6A Gene. Wir koordinieren zudem die Virusproduktionsprozesse nach europäischen und internationalen Standards. Ferner sind wir an der präklinischen Effizienztestung sowie der Toxikologie- und Bioverteilungsstudien der therapeutischen Viren beteiligt. Für diese Studien entwickeln wir zudem Nachweisverfahren, um die korrekte Verteilung von CNGA3 und PDE6A in den Photorezeptoren nach der Therapie nachzuweisen.

Das Teilprojekt 5 leitet die Planung und Durchführung der klinischen Studien an der Universitäts-Augenklinik Tübingen. Das Team besteht aus Augenärzten mit langjähriger Erfahrung in der Krankenversorgung und insbesondere der Chirurgie des hinteren Augenabschnitts. In diesem Abschnitt liegt auch das erkrankte Gewebe, die lichtempfindliche Netzhaut, welche therapiert werden soll.
Neben der klinischen Expertise in der Diagnosestellung und der Beratung von Patienten mit erblichen Netzhauterkrankungen hat das Team auch große Erfahrung in der Erforschung der Ursachen sowie des Verlaufs dieser Formen der Erblindung. Auch in der bisherigen Therapieentwicklung (z. B. dem Netzhaut-Chip) haben wir einen wesentlichen Beitrag geleistet.
Dabei haben wir immer das Ziel unseren Patienten zu besserer Sehfunktion zu verhelfen und/oder den Verlust an Sehfunktion zu verhindern.

Ein Forschungsverbund wie das RD-Cure Konsortium muss mehr sein als die Summe der einzelnen Teilprojekte. Diese Integration zu leisten ist Aufgabe des Teilprojekts 6. Hier erfolgt die wissenschaftliche Koordination der Forschungsarbeiten sowie die administrative Verwaltung und Mittelbewirtschaftung gegenüber dem Geldgeber und den Verwaltungen der beteiligten Universitäten. Teilprojekt 6 organisiert regelmäßige Treffen für die Mitglieder des Konsortiums und des wissenschaftlichen Beirats und ist für die Protokollführung zuständig. Darüber hinaus obliegt diesem Projekt die Erstellung der wissenschaftlichen Berichte gegenüber dem Geldgeber und des wissenschaftlichen Beirates. In diesem Projekt sind auch Maßnahmen zur Öffentlichkeitsarbeit und Dissemination (Homepage, virtuelles Sekretariat) angesiedelt.